岐阜薬科大学、岐阜大学大学院らの研究グループ※）は、神経細胞のアミノ酸トランスポーター「LAT1」の不活化が肥満を誘発することを発見し、LAT1が脳内アミノ酸バランスを感知することで体重コントロールに重要な役割を担っていることを世界で初めて明らかにした。
※）ノースウエスタン大学（米国）、国立衛生研究所（NIH：米国）金沢医科大学、金沢大学、名古屋市立大学、国立障害者リハビリテーションセンター、東京医科歯科大学が研究に参画している。
体脂肪が過剰に蓄積した「肥満」は、糖尿病、高血圧、心疾患、がん、脳卒中などの数多くの疾患の“もと”になり、健康寿命や平均寿命を縮める要因になっている。食生活の欧米化、さまざまなストレス、生活習慣の乱れ、運動不足などによって肥満人口は年々増加しており、日本でも肥満に対する画期的な予防・治療法の確立は課題として挙げられている。
「アミノ酸」は、タンパク質合成の材料としての働きだけではなく、シグナル伝達分子としても機能している。アミノ酸が体内で代謝されるためには、細胞内外のアミノ酸を輸送する「アミノ酸トランスポーター」を介したアミノ酸の細胞内流入が欠かせない。LAT1は、ロイシンやイソロイシンなどの分岐鎖アミノ酸を細胞内へ輸送する働きを持っている。
脳の視床下部では、神経細胞がアミノ酸を含むさまざまな栄養素を感知・統合し、内分泌系や自律神経系を介して、体温・血圧・摂食・生殖・睡眠・覚醒などの多様な生理機能を精密に調節している。しかし、これまで視床下部の神経細胞がどのようにアミノ酸バランスを感知しているかのメカニズムが解明されていなかった。
研究グループは遺伝子改変マウスを用い、視床下部神経細胞における LATの機能を検討。視床下部神経細胞の LAT1 を特異的に欠損させたマウス（ LAT1 欠損マウス）を作製・解析したところ、肥満やインスリン抵抗性などのさまざまな代謝異常を呈することが明らかになった。
また、研究グループは、LAT1の働きを抑制することでひき起こされる代謝異常について解析。その結果、LAT1欠損マウスでは肥満を呈する前から交感神経系の不活化が認められ、視床下部神経細胞では、適正な体重の維持に働いているとされるレプチンの作用が低下すること（レプチン抵抗性）が確認された。
さらに、視床下部神経細胞のLAT1がどのようなメカニズムで全身エネルギーの代謝を調節しているのかを検討。組織学的解析から、LAT1欠損マウスの視床下部神経細胞では、細胞の成長・増殖・生存・分化などのさまざまな機能を調節するタンパク質複合体「mTORC1」の経路が不活化していることがわかった。mTORC1経路を活性化させることによって、LAT1欠損マウスでもさまざまな代謝異常が顕著に改善された。
研究の結果から、視床下部神経細胞の LAT1が脳内アミノ酸バランスを感知し、mTORC1 シグナル経路を介して交感神経系を調節することで、全身エネルギーの代謝調節に重要な役割を果たしていることが判明した。
研究グループは、「肥満センサーとしての脳内アミノ酸トランスポーター」といった新しい概念を提唱し、「栄養素の感知・統合による中枢性の体重コントロール」に関して新たなエビデンスを付与すことで、肥満やメタボリックシンドロームに対する革新的治療法の提供に繋がるとしている。
【掲載論文】
Gyujin Park, Kazuya Fukasawa et al.: L-type amino acid transporter 1 in hypothalamic neurons in mice maintains energy and bone homeostasis, JCI Insight. “https://doi.org/10.1172/jci.insight.154925” (2023)
